V roku 1412 udelil cisár a uhorský kráľ Žigmund Luxemburský Trenčínu štatút slobodného kráľovského mesta s právami Budína a Stoličného Belehradu. Tým sa zaradil medzi najvýznamnejšie mestá Uhorského kráľovstva.
V polovici mája 1528 obkľúčili Trenčiansky hrad, ako najvýznamnejšiu pevnosť vzdorkráľa Jána Zápoľského, vojská Ferdinanda I. Habsburského pod velením generála Jána Katzianera. 28. júna hrad kapituloval. Mesto bolo vtedy vypálené, vyrabované a spustošené. Poškodené boli aj mestské hradby. Po ich oprave v roku 1543 pristúpil mestský magistrát k úprave oboch mestských brán. Najmä Dolná „Turecká“ brána bola zosilnená polkruhovým barbakanom s menšou vežou. Opravený bol i Farský kostol a kaplnka (karner) sv. Michala. Zničený františkánsky kostol za hradbami na predmestí však už neopravili i keď jeho múry stáli až do roku 1596. Zobrazuje ich i prvé známe zobrazenie Trenčína, veduta mesta z roku 1580.
V roku 1599 sa plieniace hordy krymských Tatárov v službách osmanského sultána dostali až k Trenčínu a spustošili široké okolie. V roku 1604 mesto zasiahli Bočkajovi hajdúsi a napáchali v ňom veľké škody. K tomu sa pridali napäté vzťahy mestského magistrátu k novému hradnému pánovi Štefanovi Ilešházimu, sprevádzané vzájomnými potýčkami a krivdami. Katastrofa sa opakovala o necelých 20 rokov neskôr, keď sa Trenčína zmocnili rabujúce vojská Gabriela Betlena. A aby toho nebolo dosť, postihla mesto v roku 1625 povodeň.
V rokoch 1644 – 1645 bol Trenčín opäť ohrozovaný povstaleckými vojskami Juraja I. Rákociho. Mor v roku 1656 zabil vyše 300 obyvateľov. Opätovný vpád osmanských vojsk postihol stredné Považie v roku 1663. Pri útoku na mesto 2. októbra Turci Trenčín ani hrad síce nedobyli, ale zapálili predmestia a pri obrane mesta padlo viac ako 300 mešťanov a vojakov hradnej posádky, ďalších odvliekli do otroctva a na okolí vypálili 17 dedín. O 15 rokov neskôr (1678 – 1683) pustošili okolie Trenčína vojská Imricha Tököliho.
Posledná, avšak najväčšia katastrofa postihla Trenčín v období stavovského povstania Františka II. Rákociho. Kurucké vojská síce nedobyli hrad, ale 14. 2.1704 obsadili mesto pod ním. I keď zanedlho sa mali stiahnuť, blokáda pretrvala po štyri roky. Zúril hladomor a choroby a na dôvažok 14. 5. 1708 vypukol katastrofálny požiar, ktorý zničil alebo vážne poškodil 195 domov, kostol piaristov a taktiež mestské opevnenie. V roku 1710 vypukla v Trenčíne morová epidémia, ktorej padlo za obeť vyše 1000 ľudí. Už v roku 1715 si ďalšia vlna morovej nákazy vyžiadala životy ďalších 222 obyvateľov mesta.
Druhá polovica 16. a 17. storočie nepriniesli iba samé pohromy. Stali sa pre Trenčín i obdobím rozkvetu umenia a kultúry. Od druhej polovice 16. storočia sa v Trenčíne usádzali prví novokrstenci (Habáni), ktorí podnietili vznik neskôr charakteristickej trenčianskej majoliky.
Po vypuknutí Tridsaťročnej vojny a Bielohorskej porážke sa do Trenčína a okolia sťahovali utečenci z Českého kráľovstva a najmä Moravy. Už v roku 1637 založil Jan Václav Vokál z Prahy v Trenčíne prvú kníhtlačiareň. Fungovala do roku 1664. Za necelé tri desaťročia tu vzniklo okolo 250 tlačí. Na jej tradície neskôr v 19. storočí nadviazala činnosť Ganzelovej tlačiarne a podniku F. Škarnitzla.
Utrpenie, vojny a katastrofy sa Trenčínu nevyhýbali ani v ďalších rokoch. V roku 1790 postihol mesto veľký požiar, ktorý zničil takmer celé vnútorné mesto a ťažko poškodil Farský kostol a faru. Dal tiež definitívnu bodku za slávou Trenčianskeho hradu, z ktorého zostali iba ruiny. Zvýšené zaťaženie a bremená priniesli i napoleónske vojny. V roku 1805 cez Trenčín prechádzal ruský cár Alexander I. na svojej ceste k Slavkovu. Po prehratej bitke sa tadiaľto i vracal. V roku 1814 prešlo cez Trenčín 36 tisíc mužov ruskej armády tiahnúcej k Lipsku.
Najväčšia povodeň postihla Trenčín v auguste 1813. Zničila úrodu na poliach, poškodila mnoho domov a stála životy 44 obyvateľov mesta. Katastrofa rakúskej armády v bitke pri Sadovej (Hradci Králové) 3. 7.1866 sa nepriamo dotkla i nášho mesta. K Trenčínu sa sťahovala časť porazených rakúskych vojsk. Epidémia cholery, ktorá vypukla najmä medzi množstvom ranených vojakov, sa preniesla i na civilné obyvateľstvo a následne si vyžiadala niekoľko desiatok životov. V rakúsko – pruskej vojne bojoval i trenčiansky 71. peší pluk, ktorý bol od roku 1880 natrvalo umiestnený v Trenčíne.
Ešte v roku 1874 sa Trenčín stal posádkovým mestom i pre 15. honvédsky (domobranecký) pluk. Oba útvary boli doplňované odvedencami zo stredného a horného Považia. Najmä 71. peší pluk sa stal známym ako „drotársky regiment“.
Rakúsko – Uhorské vyrovnanie nemilým spôsobom postihlo i Trenčín. Zo slobodného kráľovského a neskôr municipiálneho mesta (právne bolo na úrovni župy) klesol od roku 1867 na úroveň „obce so zriadeným magistrátom“ a bol podriadený trenčianskemu županovi.
